Autophagy：华中科技年夜学章小同等发现PRKAB2作为肾细胞癌中的肿瘤按捺因子

肾细胞癌（RCC）的特点是脂质代谢掉调，且极易对靶向医治发生耐药性。线粒体自噬是包罗RCC在内的多种癌症进展中的要害进程。

2026年1月29日，华中科技年夜学章小平、刘磊和Yuenan Liu配合通信在Autophagy 在线颁发题为PRKAB2 as a tumor suppressor in renal cell carcinoma: inhibiting mitophagy via the LRPPRC-PRKN/parkin interaction and cardiolipin biosynthesis的研究论文。

该研究经由过程体内全基因组CRISPR挑选，判定出PRKAB2是RCC中一个要害的肿瘤按捺因子。PRKAB2表达下降与不良预后和侵袭性临床特点相干，而过表达PRKAB2则在体外和体内显著按捺RCC细胞的增殖、迁徙、侵袭、肿瘤发展和转移。

从机制上讲，PRKAB2过表达首要经由过程两种分歧路子按捺线粒体自噬。起首，PRKAB2加强了LRPPRC与PRKN/parkin之间的连系，竞争性地削减了PRKN与PINK1的交互感化，从而按捺了泛素依靠的线粒体自噬。其次，PRKAB2增进了AMPK磷酸化，进而按捺了SREBF1/SREBP1介导的CRLS1转录激活，致使CRLS1表达降落和心磷脂（一种对线粒体自噬相当主要的脂质）的合成削减。

主要的是，PRKAB2过表达显著恢复了舒尼替尼耐药RCC细胞对酪氨酸激酶按捺剂（TKIs）的敏感性。相反，强迫表达PRKN则增进了细胞对这些药物的耐药性，这进一步提醒线粒体自噬是TKI耐药的要害机制。Depmap阐发证实了线粒体自噬加强与TKI耐药之间的联系关系。

总之，作者的研究成果确立了PRKAB2作为RCC中一个要害的肿瘤按捺因子，它经由过程调理卵白质-卵白质交互感化和脂质代谢来按捺线粒体自噬。靶向PRKAB2相干通路可能为加强RCC医治结果和降服其耐药性供给一种有前景的医治策略。

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最多见的恶性肿瘤之一，2020年新增病例跨越43万例，此中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是其首要亚型。今朝，根治性手术切除还是局限性RCC的首要医治体例，而对不成切除和晚期RCC，则保举采取靶向医治和免疫医治。

但是，RCC常表示出对靶向医治的反抗，因此预后不良，五年保存率低在10%。是以，从多角度说明RCC的份子机制并开辟新的医治策略，对改良患者医治终局相当主要。

最近几年来，线粒体毁伤与代谢重编程已成为癌症进展的要害身分。某些癌细胞经由过程加强线粒体生物合成和线粒体自噬来顺应代谢压力，从而在营养匮乏和缺氧前提下保持发展。值得留意的是，与其他恶性肿瘤比拟，RCC表示出对脂质代谢和氧化磷酸化的显著依靠。是以，摸索线粒体稳态的调控机制对理解RCC的代谢依靠性和辨认潜伏医治靶点相当主要。

线粒体自噬是保持线粒体稳态的要害机制，它经由过程选择性断根受损线粒体来保持代谢均衡和能量不变。在癌症中，线粒体自噬饰演着复杂的脚色，既可以增进肿瘤顺应代谢压力，也能够经由过程断根活性氧来按捺肿瘤发展。PINK1（PTEN引诱激酶1）-PRKN/parkin（parkin RBR E3泛素卵白毗连酶）介导的泛素依靠性通路是线粒体自噬的首要调控路子，与RCC对酪氨酸激酶按捺剂（TKIs）的反抗尤其相干。

心磷脂是一种首要位在线粒体内膜（IMM）的线粒体特异性磷脂，日趋被认为是线粒体质量节制（特别是线粒体自噬）的要害调理因子。在线粒体应激下，心磷脂会转位至线粒体外膜（OMM），作为要害的旌旗灯号份子增进线粒体的选择性降解。虽然线粒体自噬在RCC进展和TKI反抗中的感化日趋遭到存眷，但其上游调控旌旗灯号在很年夜水平上仍未明白。说明调和线粒体自噬、代谢重编程和医治反映的要害调控因子，对开辟调控线粒体自噬以改良RCC医治终局的立异医治策略相当主要。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

AMP活化卵白激酶（AMPK）复合物在细胞能量稳态、脂质代谢和顺应代谢压力方面阐扬着要害感化。其在癌症中的感化具有两重性。一方面，AMPK经由过程按捺MTOR（雷帕霉素激酶的机制性靶标）旌旗灯号通路和糖酵解来按捺肿瘤细胞增殖。另外一方面，在缺氧或营养匮乏前提下，AMPK可能增进脂肪酸氧化，从而加强肿瘤细胞的存活能力。

既往研究注解，AMPK经由过程磷酸化ULK1（unc-51样自噬激活激酶1）增进酒精性肝毁伤中的线粒体自噬。但是，AMPK在RCC线粒体自噬调控中的感化，特别是在其对RCC代谢顺应和医治反映的影响方面，在很年夜水平上仍属未知。鉴在AMPK旌旗灯号、线粒体自噬和肿瘤代谢之间存在复杂的彼此感化，说明AMPK驱动的线粒体自噬在RCC中的调控机制，可能为RCC的靶向医治供给新的策略。

成簇纪律距离短回文反复序列（CRISPR）和其相干（Cas）卵白经由过程实现切确高效的基因编纂，完全改变了基因组编纂范畴。基在CRISPR的功能挑选已成为辨认癌症进展要害调控因子的有力东西。经由过程引入全基因组扰动，CRISPR挑选可以或许系统性地探讨基因功能，为驱动肿瘤产生和医治反抗的份子机制供给主要看法。

作者操纵体内全基因组CRISPR挑选和功能验证取得的初步发现，判定出PRKAB2/AMPKβ2（卵白激酶AMP活化非催化亚基β2）——AMPK复合物的调理性β2亚基——是ccRCC中一个要害的肿瘤按捺因子。

从机制上讲，PRKAB2增进LRPPRC（富含亮氨酸的五肽反复序列包括卵白）与PRKN竞争性连系，从而按捺线粒体自噬和RCC进展。PRKAB2还按捺磷脂酰甘油（PG）和心磷脂的合成，进而按捺线粒体自噬。综上所述，这些成果注解PRKAB2是线粒体自噬的要害调控因子，凸显了其逆转TKI反抗和按捺RCC肿瘤发展的医治潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2623985