Nat Communi：中国药科年夜学郑故国等提出脂肪肝“抑合成、促外排”协同疗法，靶向GCN5按捺新生脂肪生成，与LXR冲动剂联用揭示壮大疗效

代谢功能障碍相干脂肪性肝病（MASLD）是一个全球性健康问题，影响着全球近四分之一的生齿。通用节制非按捺卵白 5（GCN5）是一种组卵白乙酰转移酶（HAT），已被证实介入多种疾病历程，但其在 MASLD 中的感化尚不明白。

2026年2月16日，中国药科年夜学郑故国、李萍、杨华、长治医学院来丽娜配合通信在Nature Communications（IF=15.7）在线颁发题为GCN5 drives MASLD progression through LXRα/SREBP1c signaling pathway–mediated de novo lipogenesis的研究论文。

本研究经由过程尝试证实，人类和雄性小鼠的进行性MASLD由GCN5驱动，而非p300/CREB连系卵白相干因子（PCAF）激活而至。肝细胞特异性的GCN5过表达加快MASLD进展，而其消融则减轻病情严重水平。另外，利用CPTH2对GCN5进行药理学按捺可以或许改良MASLD。

代谢组学与RNA测序阐发注解，GCN5经由过程上调SREBP‑1c介导的脂合成基因转录，增进从头脂肪生成（DNL）。机制上，GCN5在SREBP‑1c启动子区域对组卵白H3进行乙酰化润色，经由过程其固有乙酰转移酶活性加强转录。

本研究进一步证实GCN5是LXRα引诱SREBP‑1c表达的要害调控份子，提醒靶向GCN5可选择性按捺SREBP‑1c驱动的从头脂肪生成，且不影响LXRα介导的胆固醇逆向转运（RCT）。值得留意的是，肝X受体（LXR）冲动剂T0901317与CPTH2结合用药，在体表里都可协同下降脂质蓄积，为MASLD供给了极具前景的医治策略。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），现称为代谢功能障碍相干脂肪性肝病（MASLD），是一项全球性健康问题。2024年，美国食物药品监视治理局（FDA）核准了Resmetirom——一种口服选择性甲状腺激素受体（THR）-β冲动剂，用在医治伴随肝纤维化的MASH。

该核准标记着首个针对MASH的靶向药物疗法问世。但是，其临床疗效仍有待进一步验证。是以，亟需说明MASLD产生成长的机制，以鞭策有用医治手段的开辟。

MASLD由多种情况与遗传身分的复杂彼此感化激发。最近几年模子则认为，多种身分配合介入MASLD的产生成长。脂肪酸和其代谢产品与纯真性脂肪变性向MASH的改变有关。胰岛素反抗（IR）增进肝脏游离脂肪酸蓄积，进而激发内质网（ER）应激、氧化应激，终究致使肝细胞凋亡。

反过来，脂肪酸经由过程增进脂质贮存加重肝脏IR。虽然已有这些熟悉，驱动MASLD病发简直切机制仍不明白。表不雅遗传学为理解糊口体例、情况表露和其他危险身分若何影响MASLD产生供给了有力框架。

组卵白乙酰化是一种首要产生在组卵白H3和H4N端尾部特定赖氨酸残基的翻译后润色，可调控染色质可和性与基因表达。组卵白乙酰转移酶（HATs）与组卵白去乙酰化酶（HDACs）保持组卵白乙酰化的动态均衡。证据注解，MASLD中组卵白乙酰化模式产生改变。母体高脂饮食（HFD）可下降胎鼠肝脏中HDAC1卵白程度。这些成果提醒，高脂饮食引诱的母体肥胖可经由过程组卵白润色改变胎儿染色质布局。

通用调控非按捺卵白5（GCN5）是首个在酵母中被克隆并判定的HAT，属在N-乙酰转移酶超家族。GCN5在真核生物中高度守旧，包括一个辨认乙酰化组卵白的C端溴布局域（BRD）、一个催化活性较强且相对守旧的HAT布局域，和一个辨认核小体N真个PCAF同源布局域。

GCN5首要在肝脏、脑、甲状腺、肾脏和脾脏中表达，首要定位在细胞核并与微管细胞骨架相干。在哺乳动物中，GCN5与p300/CREB连系卵白相干因子（PCAF）具有73%的序列同源性，两者均具有组卵白乙酰转移酶与赖氨酸乙酰转移酶活性。

CPTH2可减轻T0901317引诱的脂质蓄积，同时保持胆固醇逆向转运（RCT）（摘自nature communications）

GCN5可乙酰化组卵白H3的赖氨酸残基K9和K14，也可乙酰化非组卵白。功能上，GCN5调控细胞增殖、代谢与炎症，其异常表达与癌症、代谢性疾病、本身免疫病和神经系统疾病的进展相干。最近几年来，GCN5成为极具潜力的医治靶点，已有高通量挑选方式用在判定选择性按捺剂。

迄今为止，已有跨越20种具有分歧布局骨架的小份子按捺剂被报导。研究注解，GCN5调控肝脏糖异生并与糖尿病紧密亲密相干，但其在MASLD中的感化还没有说明。基在临床与尝试证据研究了肝细胞GCN5在MASLD进展中的感化。研究发现，GCN5经由过程调控LXRα/RXRα介导的SREBP1c转录活性，增进肝脏从头脂合成（DNL）。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69736-y